X'inhu Alzheimer u Geroprotectors (GNPs)

Alzheimer huwa l-iktar kawża komuni ta 'dimenzja, huwa tip ta' dimenzja li tikkawża problemi bil-memorja, il-ħsieb u l-imġiba. Is-sintomi normalment jiżviluppaw bil-mod u jmorru għall-agħar maż-żmien, isiru severi biżżejjed biex jinterferixxu mal-kompiti ta 'kuljum.Marda ta 'Alzheimer 60 fil-mija għal 80 fil-mija tal-każijiet tad-dimenzja. U x-xjuħija hija l-akbar fattur ta 'riskju għal ħafna mard, inkluż il-marda ta' Alzheimer (AD) u l-kanċer.

Geroprotectors, huwa senoterapewtiku li jimmira li jaffettwa l-kawża ewlenija tat-tixjiħ u l-mard relatat mal-età, u b'hekk itawwal il-ħajja tal-annimali. Ir-riċerka New Salk issa identifikat subklassi unika ta ’dawn il-komposti, imsejħa geroneuroprotectors (GNPs), li huma kandidati għad-droga ta’ l-AD u bil-mod il-proċess tat-tixjiħ fil-ġrieden.

Kandidati għall-mediċina ta 'l-Alzheimers (droga AD) J147 CMS121 CAD31

Kawża tal-marda ta 'Alzheimer

Ir-riċerkaturi jemmnu li m'hemmx kawża waħda tal-marda ta ’Alzheimer. Kif tista 'tieħu l-marda ta' Alzheimer? Il-marda x'aktarx tiżviluppa minn diversi fatturi, bħall-ġenetika, l-istil tal-ħajja u l-ambjent. Ix-xjentisti identifikaw fatturi li jżidu r-riskju ta ’Alzheimer. Filwaqt li xi fatturi ta 'riskju - l-età, l-istorja tal-familja u l-eredità - ma jistgħux jinbidlu, l-evidenza emerġenti tissuġġerixxi li jista' jkun hemm fatturi oħra li nistgħu jinfluwenzaw.

-Age

L-ikbar fattur ta ’riskju magħruf għal Alzheimer huwa li tiżdied l-età, iżda Alzheimer mhijiex parti normali tat-tixjiħ. Filwaqt li l-età żżid ir-riskju, mhijiex kawża diretta ta 'Alzheimer.

Ħafna individwi bil-marda huma 65 u ikbar. Wara l-età 65, ir-riskju ta 'Alzheimer jirdoppja kull ħames snin. Wara l-età 85, ir-riskju jilħaq kważi terz.

-Familja istorja

Fattur ieħor ta ’riskju qawwi huwa l-istorja tal-familja. Dawk li għandhom ġenitur, ħu jew oħt ma 'Alzheimer x'aktarx jiżviluppaw il-marda. Ir-riskju jiżdied jekk iktar minn membru wieħed tal-familja jkollu l-marda.

-Ġenetika (eredità)

Ix-xjentisti jafu li l-ġeni huma involuti f’Alzheimer's. Żewġ kategoriji ta 'ġeni jinfluwenzaw jekk persuna tiżviluppax marda: ġeni ta' riskju u ġeni deterministiċi.

- Korriment ewlieni

Hemm rabta bejn il-korriment fir-ras u r-riskju futur tad-dimenzja. Ipproteġi moħħok billi tgħaqqad iċ-ċinturin tas-sigurta ', tilbes l-elmu tiegħek waqt li tipparteċipa fl-isport, u' kontra l-waqgħat 'tad-dar tiegħek.

Konnessjoni-Qalb-ras

Uħud mill-iktar provi b'saħħithom jorbtu s-saħħa tal-moħħ mas-saħħa tal-qalb. Din il-konnessjoni tagħmel sens, għax il-moħħ huwa mitmugħ minn waħda mill-iktar netwerks l-aktar sinjuri tal-ġisem tal-vini u l-qalb hija responsabbli għall-ippumpjar tad-demm minn dawn il-vini lejn il-moħħ.

Kandidati tad-droga ta 'Alzheimer (droga AD): J147, CMS121, CAD31

Illum, Alzheimer qiegħed fuq quddiem fir-riċerka bijomedika. Ir-riċerkaturi qed jaħdmu biex jikxfu kemm jista 'jkun aspetti tal-marda ta' Alzheimer u dimenzji oħra. Uħud mill-iktar progressi notevoli tefgħu d-dawl fuq kif Alzheimer jaffettwa l-moħħ. It-tama hija li dan il-fehim aħjar iwassal għal trattamenti ġodda. Bosta approċċi potenzjali bħalissa qegħdin jiġu investigati mad-dinja kollha.

Mediċina ta 'telf ta' piż 2,4-Dinitrophenol (DNP) tibbenefika fil-bini tal-ġisem

Il-Laboratorju tan-Newrobijoloġija Ċellulari ta 'Salk beda b'żewġ kimiċi misjuba fil-pjanti li wrew karatteristiċi mediċinali: fisetin, prodott naturali derivat minn frott u ħaxix, u curcumin, mill-ħwawar tal-curry turmeric. Minn dawn, it-tim sintetizza tlieta Droga AD kandidati bbażati fuq il-ħila tagħhom li jipproteġu n-newroni minn tossiċitajiet multipli assoċjati mal-moħħ li qed jixjieħ. Il-laboratorju wera li dawn it-tliet kandidati sintetiċi (magħrufa bħala CMS121, CAD31 u J147), kif ukoll fisetin u curcumin, naqqsu l-markaturi molekulari tat-tixjiħ, kif ukoll id-dimenzja, u estendew il-ħajja medjana tal-ġrieden jew it-dubbien.

Importanti, il-grupp wera li l-mogħdijiet molekulari impenjati minn dawn il-kandidati għall-mediċina AD huma l-istess bħal żewġ komposti sintetiċi oħra riċerkati sew li huma magħrufa li jestendu l-ħajja ta 'ħafna annimali. Għal din ir-raġuni, u abbażi tar-riżultati tal-istudji preċedenti tagħhom, it-tim jgħid fisetin, curcumin u t-tliet kandidati għall-mediċina AD kollha jilħqu d-definizzjoni li huma geroneuroprotetturi.

Studji oħra fil-laboratorju qed jiddeterminaw jekk dawn il-komposti għandhomx effetti fuq organi barra l-moħħ. “Jekk dawn il-mediċini għandhom benefiċċji għal sistemi oħra tal-ġisem, bħalma huma ż-żamma tal-funzjoni tal-kliewi u s-saħħa ġenerali tal-muskoli, dawn jistgħu jintużaw b'modi addizzjonali biex jikkuraw jew jipprevjenu l-mard tat-tixjiħ,” jgħid Schubert.

- Kandidati għall-mediċina ta ’Alzheimer (droga AD): J147

Kurkumin, l-ingredjent ewlieni tat-turmeriku tal-ħwawar tal-curry Indjan, huwa kompost multitarget li jnaqqas l-infjammazzjoni, il-produzzjoni ta 'ROS, it-tossiċità amilojde, u l-eċitotossiċità, u huwa effettiv ħafna fil-mudelli ta' annimali gerriema ta 'AD. Madankollu, curcumin għandu attività newrotrofika baxxa ħafna, bijodisponibilità fqira, u penetrazzjoni tal-moħħ fqira. Biex tittejjeb l-attività newrotrofika u l-istabbiltà metabolika tal-curcumin, użajna kimika iterattiva mmexxija mis-SAR biex ittejbu l-proprjetajiet farmakoloġiċi filwaqt li fl-istess ħin żiedu l-potenza u l-aspetti ta 'l-attivitajiet bijoloġiċi tagħha. Inizjalment is-sistema ta 'diketo labili ħafna ħafna ġiet immodifikata għal pyrazole biex tagħmel is-CNB-001, bi stabbilità mtejba u attività newroprotettiva fuq il-curcumin. L-esplorazzjoni sistemika ta 'gruppi fuq tliet ċrieki tal-fenil ta' CNB-001 żvelat li l-gruppi idroksili mhumiex meħtieġa għal attività fis-seba 'analiżi ta' skrinjar. Iż-żieda ta 'żewġ gruppi tal-metil maċ-ċirkwit tal-fenil imwaħħal mal-pirasole wasslet għal CNB-023 b'potenza mtejba fuq CNB-001. Madankollu, CNB-023 huwa lipofiliku ħafna (cLogP = 7.66), u komposti b'lipofiliċità għolja għandhom responsabbiltajiet multipli. Biex titnaqqas il-lipofiliċità u jiġu identifikati r-rekwiżiti strutturali minimi għall-attività, wieħed miż-żewġ gruppi cinnamyl tneħħa u ottimizzazzjoni ulterjuri wasslet għal molekula żgħira ħafna potenti J147. J147 huwa 5 – 10 darbiet aktar qawwi fl-analiżi kollha ta 'skrinjar bħal CNB-001, filwaqt li curcumin m'għandu l-ebda attività jew l-ebda attività f'xi analiżi. J147 mhux biss huwa qawwi ħafna iżda wkoll għandu proprjetajiet fiżikokimiċi tajbin (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) ġie studjat b'mod estensiv f’mudelli ta ’età normali u AD fejn għandu effikaċja terapewtika eċċellenti.

Kandidati għall-mediċina ta 'l-Alzheimers (droga AD) J147 CMS121 CAD31

Xi ħadd jikkonċerna li J147 jista 'jiġi degradat għal amini aromatiċi / idrażini li huma potenzjalment karċinoġeniċi. Biex tiġi esplorata din il-possibbiltà, l-istabbiltà metabolika ta ’J147 ġiet studjata fil-mikrosomi, fil-plażma tal-ġrieden, u in vivo. Intwera li J147 (1146963-51-0) mhux degradat għal amini aromatiċi jew idrażini, li l-armar huwa eċċezzjonalment stabbli, u li huwa modifikat għal żewġ jew tliet metaboliti ossidattivi fil-mikrosomi umani, tal-ġrieden, tal-far, tax-xadini u tal-fwied tal-klieb. Biex teżamina s-sigurtà ta 'dawn il-metaboliti, aħna sintetizzajna t-tliet metaboliti mikrosomali tal-fwied uman u analizzajhom għall-attività bijoloġika fl-analiżi tan-newroprotezzjoni. L-ebda wieħed minn dawn il-metaboliti ma huwa tossiku, u ħafna mill-metaboliti għandhom attivitajiet bijoloġiċi simili għal dawk ta 'J147.

- Kandidati tad-droga ta ’Alzheimer (droga AD): CMS121

CMS121 hija d-derivattiva ta ' fisetin. Matul l-aħħar ftit snin, urejna li l-flavonoid fisetin huwa molekula attiva orali, newroprotettiva u li ttejjeb il-konjizzjoni f'diversi mudelli ta 'annimali ta' disturbi fis-CNS. Fisetin għandu attività anti-ossidanti diretta u jista 'jżomm il-livelli ta' GSH ġol-ċelluli taħt stress. Barra minn hekk, fisetin għandu kemm attività newrotrofika kif ukoll anti-infjammatorja. Din il-firxa wiesgħa ta 'azzjonijiet tissuġġerixxi li fisetin għandu l-abbiltà li jnaqqas it-telf tal-funzjoni newroloġika assoċjata ma' disturbi multipli. Madankollu, l-EC50 relattivament għoli tiegħu fl-analiżi ibbażati fuq iċ-ċelloli (2 – 5 μM), lipofiliċità baxxa (cLogP 1.24), tPSA għolja (107), u bijodisponibilità ħażina għandhom fisetin limitat għal aktar żvilupp bħala kandidat għad-droga.

Kandidati għall-mediċina ta 'l-Alzheimers (droga AD) J147 CMS121 CAD31

L-isfida kienet li tittejjeb il-qawwa ta 'fisetin f'diversi mogħdijiet newroprotettivi filwaqt li fl-istess ħin tbiddel il-proprjetajiet fiżikokimiċi tagħha biex tkun aktar konsistenti ma' dawk ta 'drogi CNS ta' suċċess (piż molekulari ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Żewġ approċċi differenti ntużaw biex itejbu l-fisetin. Fl-ewwel, il-gruppi differenti ta ’l-idroksil ġew modifikati b’mod sistematiku biex jiġu eliminati l-metaboliti possibbli ta’ sulfate / glucuronidate. Fit-tieni approċċ, il-flavone scaffold inbidel għal quinoline, filwaqt li fl-istess ħin żammew elementi strutturali ewlenin ta ’fisetin. Bl-użu tal-metodu ta’ skoperta ta ’drogi multitarget tagħna, aħna ġġenerajna numru ta’ derivattivi b’attivitajiet imtejba ħafna fl-ossitosi analiżi tal-iskemija in vitro. Tliet attivitajiet addizzjonali ta 'fisetin inżammu fid-derivati, inkluż il-manutenzjoni ta' GSH, inibizzjoni ta 'lipopolysaccharide batterjali (LPS) indotta attivazzjoni mikrogljali, u differenzazzjoni taċ-ċelluli PC12, miżura ta' attività newrotrofika. Derivat ta 'flavone CMS-140 u derivat ta' quinolone CMS-121 huma 600 u 400 darbiet aktar potenti, rispettivament, minn fisetin fl-analiżi ta 'l-iskemija (Figura. Għalhekk, huwa possibbli li jinżammu l-kwalitajiet multitarget ta' polifenol waqt li jittejbu kemm il-fiżjokimika kif ukoll karatteristiċi farmakoloġiċi tal-kompost.

- Kandidati tad-droga ta 'Alzheimer (droga AD): CAD31

L-effetti fiżjoloġiċi multipli kollha ta 'CAD31 kienu favorevoli fil-kuntest tal-prevenzjoni ta' xi wħud mill-avvenimenti tossiċi f'mard newrodeġenerattiv assoċjat max-xjuħija.

CAD31 huwa kandidat għall-mediċina tal-marda ta 'Alzheimer (AD) li ntgħażel abbażi tal-abilità tiegħu li jistimula r-replikazzjoni ta' ċelloli staminali embrijoniċi tal-embriju tal-bniedem derivati ​​minn ċelluli prekursuri newrali kif ukoll fil-ġrieden APPswe / PS1ΔE9 AD. Sabiex CAD-31 jitressaq lejn il-klinika, saru esperimenti biex jiddeterminaw il-proprjetajiet newroprotettivi u farmakoloġiċi tiegħu, kif ukoll biex jevalwaw l-effikaċja terapewtika tiegħu f'mudell rigoruż tal-ġrieden ta 'AD.

CAD31 għandu proprjetajiet newroprotettivi qawwija f'sitt analiżi distinti taċ-ċelloli tan-nervituri li jimitaw it-tossiċitajiet osservati fil-moħħ l-antik. Studji farmakoloġiċi u tossikoloġiċi preliminari juru li CAD31 huwa penetrant tal-moħħ u huwa probabbli li huwa sigur. Meta jingħata lil ġrieden qodma, sintomatiċi APPswe / PS1ΔE9 AD li jibdew minn 10 xhur ta 'età għal 3 xhur addizzjonali f'mudell terapewtiku tal-marda, kien hemm tnaqqis fid-defiċit tal-memorja u infjammazzjoni tal-moħħ, kif ukoll żieda fl-espressjoni ta' proteini sinaptiċi. Dejta metabolika ta 'molekula żgħira mill-moħħ u mill-plażma wriet li l-effett maġġuri ta' CAD-31 huwa ċċentrat fuq il-metaboliżmu u l-infjammazzjoni ta 'l-aċidu xaħmi. Analiżi tal-mogħdija tad-dejta dwar l-espressjoni tal-ġene wriet li CAD-31 kellu effetti maġġuri fuq il-formazzjoni ta 'sinapati u l-passaġġi metaboliċi ta' l-enerġija ta 'AD.

konklużjoni

Il-grupp ta ’riċerka issa qed jiffoka fuq it-tidħil ta’ żewġ GNPs fi provi kliniċi fuq il-bniedem. Id-derivat ta 'fisetin, CMS121, bħalissa huwa fl-istudji tossikoloġiċi fuq l-annimali meħtieġa għall-approvazzjoni ta' l-AID biex jibdew il-provi kliniċi. Id-derivattiv tal-curcumin, J147, qiegħed taħt reviżjoni ta ’l-FDA biex jingħata permess biex jibdew provi kliniċi għal AD kmieni s-sena d-dieħla. Il-grupp qed jippjana li jinkorpora indikaturi bijokimiċi għat-tixjiħ fil-provi kliniċi biex jevalwa l-effetti potenzjali tal-ġeroprotezzjoni. Komposti tal - GNP li tgħin tippromwovi tixjiħ b’saħħtu. Dan jista 'jaċċellera ħafna l-pipeline għal drogi biex jittratta l-mard tat-tixjiħ li għalih bħalissa m'hemm l-ebda kura.

1 jħobb
4440 Views

Inti tista 'ukoll tixtieq

Kummenti huma magħluqa.